ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
doi: 10.25005/2074-0581-2026-28-2-480-490
ВЗАИМОСВЯЗЬ ВЫЯВЛЕННЫХ IN SILICO И IN VIVO ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИХ И АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИДИНА И ТИЕНОПИРИДИНА

Е.Ю. БИБИК1, Е.С. КЕТОВА2, С.Г. КРИВОКОЛЫСКО1,3

1Луганский государственный медицинский университет им. Святителя Луки, Луганск, Российская Федерация
2Отделение эндокринологии, ООО «Лучи Здоровье», Москва, Российская Федерация
3Луганский государственный университет им. Владимира Даля, Луганск, Российская Федерация

Цель: оценка взаимосвязи выявленных in silico и in vivo противодиабетических и антиатеросклеротических свойств новых производных дигидропиридина и тиенопиридина на модели комбинированной пищевой и последующей дексаметазоновой нагрузок в эксперименте.

Материал и методы: синтезированные на базе Научно-исследовательской лаборатории «ХимЭкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля вещества подвергались виртуальному биоскринингу, что позволило выделить несколько лидеров: соединения с шифрами AZ-383, AZ-023, TD-0331 и mar-014. Эксперимент был выполнен на 56 половозрелых крысах-самцах Wistar. Контрольную группу составили крысы, которым моделировались метаболические нарушения с помощью пищевой и дексаметазоновой нагрузок. Четырём опытным группам после моделирования нарушений внутрижелудочно в течение 14 дней вводились новые соединения (1,5 мг/кг) с шифром AZ-383 (опытная группа № 1), AZ-023 (опытная группа № 2), TD-0331 (опытная группа № 3), mar-014 (опытная группа № 4). Животные группы сравнения получали метформин, аторвастатин и имунофан. При выводе животных из эксперимента определялись глюкоза, общий холестерин, триглицериды крови.

Результаты: высокожировая и высокоуглеводная нагрузки с последующим введением дексаметазона приводили к развитию нарушений углеводного и липидного обмена (глюкоза крови 9,8±0,9 ммоль/л, общий холестерин 3,0±0,4 ммоль/л, триглицериды 2,4±0,7 ммоль/л). Во всех опытных группах, где применялись новые соединения, глюкоза, общий холестерин и триглицериды крови достигли значений, статистически не отличающихся от аналогичных показателей интактной группы животных.

Заключение: изучаемые в эксперименте новые производные цианотиоацетамида с шифрами AZ-383, AZ-023, TD-0331 и mar-014 проявляют противодиабетическую и антиатеросклеротическую активность, которые заключаются в снижении гликемии и уменьшении концентрации общего холестерина и триглицеридов крови при моделировании метаболических нарушений с помощью комбинированной пищевой нагрузки и последующего введения дексаметазона.

Ключевые слова: дигидропиридин, тиенопиридин, цианотиоацетамид, новые производные, противодиабетические свойства, антиатеросклеротическая активность, комбинированная пищевая нагрузка, дексаметазоновая нагрузка.

Скачать файл:

Литература
  1. Евсеев АБ. Этиопатогенез сахарного диабета 2-го типа. Международный журнал медицины и психологии. 2020;3(6):150-5.
  2. Белоусова ОН, Сиротина СС, Якунченко ТИ, Жернакова НИ. Молекулярные и генетические механизмы патогенеза сахарного диабета 2 типа. Актуальные проблемы медицины. 2015;31(16):12-9.
  3. Chang KC, Pai YW, Lin CH, Lee IT, Chang MH. Glycemic variability's impact on painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes patients. Sci Rep. 2024;14(1):22276. https://doi.org/10.1038/s41598-024-73472-y
  4. Rosenberger DC, Blechschmidt V, Timmerman H, Wolff A, Treede RD. Challenges of neuropathic pain: Focus on diabetic neuropathy. J Neural Transm (Vienna). 2020;127(4):589-624. https://doi.org/10.1007/s00702-020-02145-7
  5. Резникова ЕА, Гордеева МА, Бабаева АР. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2021;2(4):65- 72. https://doi.org/10.21886/2712-8156-2021-2-4-65-72
  6. Ge Q, Zhang H, Hou J, Wan L, Cheng W, Wang X, et al. VEGF secreted by mesenchymal stem cells mediates the differentiation of endothelial progenitor cells into endothelial cells via paracrine mechanisms. Mol Med Rep. 2017;35(9):1154-64. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.8059
  7. Henning RJ. Type-2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Future Cardiol. 2018;14(6):491-509. https://doi.org/10.2217/fca-2018-0045
  8. Ильина КС, Полозова ПР. Этиология и патогенез атеросклероза, провоспалительные изменения, инсулинорезистентность. StudNet. 2022;5(5):4254-66.
  9. Silveira Rossi JL, Barbalho SM, Reverete de Araujo R, Bechara MD, Sloan KP, Sloan LA. Metabolic syndrome and cardiovascular diseases: Going beyond traditional risk factors. Diabetes Metab Res Rev. 2022;38(3):3502. https://doi.org/10.1002/ dmrr.3502
  10. Лавренова ЕА, Драпкина ОМ. Инсулинорезистентность при ожирении: причины и последствия. Ожирение и метаболизм. 2020;17(1):48-55. https:// doi.org/10.14341/omet9759
  11. Чазова ИЕ, Шестакова МВ, Жернакова ЮВ. Евразийские рекомендации по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных с диабетом и предиабетом. Евразийский кардиологический журнал. 2021;2:6-61.
  12. Osolodkin DI, Kozlovskaya LI, Dueva EV. Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structure-based virtual screening. ACS Med Chem Lett. 2013;4(9):869-74.
  13. Бибик ЕЮ, Ярошевская ОГ, Девдера АВ. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5] тиадиазина. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(8):16-9.
  14. Bibik EYu, Saphonova AA, Yeryomin AV. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives. Res Result Pharmacol Clin Pharmacol. 2017;3(4):20-5.
  15. Тильченко ДА, Бибик ЕЮ, Фролов КА, Доценко ВВ, Кривоколыско СГ, Батищева ГА, и др. Сравнительная характеристика влияния нового производного пиридина на течение сахарного диабета в четырёх экспериментальных моделях. Международный научно-исследовательский журнал. 2022;9:1-12.
  16. Морина ИЮ, Михайлова ЕВ, Романова ИВ, Деркач КВ, Шпаков АО. Орексин-А и его рецепторы в гипоталамусе мышей с диета-индуцированным и меланокортиновым ожирением. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2019;105(4):481-91. https://doi.org/10.1134/S0869813919040046
  17. Fu Q. Sex differences in sympathetic activity in obesity and its related hypertension. Ann N Y Acad Sci. 2019;1454(1):31-41. https://doi.org/10.1111/ nyas.14095
  18. Бурда ЮЕ, Надеждин СВ, Зубарева ЕВ, Покровский МВ, Бурда СЮ, Ширина МС. Тест-система для оценки активности ингибиторов GSK-3 в качестве антигипоксантов и индукторов дифференцировки эндотелиальных предшественников in vitro. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016;1:29-32.
  19. Ахвердян ЮР, Заводовский БВ, Полякова ЮВ. Уровень никотинамид-фосфорибозилтрансферазы в сыворотке крови пациентов с остеоартрозом и его роль в развитии ревматических заболеваний. Инновационная наука. 2016;2-5(14):97-9.
  20. Музыко ЕА, Перфилова ВН. Роль аденозиновых рецепторов подтипа А2А в воспалении. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2022;2:5-11.
  21. Qiu Y, Gan M, Wang X, Liao T, Chen Q, Lei Y, et al. The global perspective on peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) in ectopic fat deposition: A review. Int J Biol Macromol. 2023;253(Pt5):127042. https://doi.org/10.1016/j. ijbiomac.2023.127042
  22. Hao R, Su S, Wan Y, Shen F, Niu B, Coslo DM, et al. Bioinformatic analysis of microRNA networks following the activation of the constitutive androstane receptor (CAR) in mouse liver. Biochim Biophys Acta. 2016;1859(9):1228-37. https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2016.04.002
  23. Lu J, Byrne N, Wang J, Bricogne G, Brown FK, Chobanian HR, et al. Structural basis for the cooperative allosteric activation of the free fatty acid receptor GPR40. Nat Struct Mol Biol. 2017;24(7):570-7. https://doi.org/10.1038/nsmb.3417
  24. Han EH, Singh P, Lee IK, Urrutia R, Chi YI. ErbB3-binding protein 1 (EBP1) represses HNF4α-mediated transcription and insulin secretion in pancreatic β-cells. J Biol Chem. 2019;294(38):13983-94. https://doi.org/10.1074/jbc.RA119.009558
  25. Guo W, Weng Y, Ma W, Chang C, Gao Y, Huang X, Zhang F. Improving lipid content in the diatom Phaeodactylum tricornutum by the knockdown of the enoyl-CoA hydratase using CRISPR interference. Curr Issues Mol Biol. 2024;46(10):10923- 33. https://doi.org/10.3390/cimb46100649
  26. Keshavamurthy A, Revanasiddappa PD, Dixit SM, Priyanka GR. Bound phospholipids assist cholesteryl ester transfer in the cholesteryl ester transfer protein. J Chem Inf Model. 2023;63(10):3054-67. https://doi.org/10.1021/acs. jcim.2c01340
  27. Jiang L, Zhang H, Xiao D, Wei H, Chen Y. Farnesoid X receptor (FXR): Structures and ligands. Comput Struct Biotechnol J. 2021;19:2148-59. https://doi.org/10.1016/j. csbj.2021.04.029
  28. Kick EK, Busch BB, Martin R, Stevens WC, Bollu V, Xie Y, et al. Discovery of highly potent liver X receptor β agonists. ACS Med Chem Lett. 2016;7(12):1207-12. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.6b00234
  29. Kostrzewa T, Styszko J, Gorska-Ponikowska M, Sledzinski T, Kuban-Jankowska A. Inhibitors of protein tyrosine phosphatase PTP1B with anticancer potential. Anticancer Res. 2019;39(7):3379-84. https://doi.org/10.21873/anticanres.13481
  30. Maianti JP, Tan GA, Vetere A, Welsh AJ, Wagner BK, Seeliger MA, Liu DR. Substrate-selective inhibitors that reprogram the activity of insulin-degrading enzyme. Nat Chem Biol. 2019;15(6):565-574. https://doi.org/10.1038/s41589- 019-0271-0

Сведения об авторах:

Бибик Елена Юрьевна,
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фундаментальной и клинической фармакологии, Луганский государственный медицинский университет им. Святителя Луки
ORCID ID: 0000-0002-2622-186X
Е-mail: helen_bibik@mail.ru

Кетова Елена Сергеевна,
кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог, ООО «Лучи Здоровье»
ORCID ID: 0000-0002-4595-8103
E-mail: ketova_elena@mail.ru

Кривоколыско Сергей Геннадиевич,
доктор химических наук, профессор, заведующий Научно-исследовательской лабораторией «ХимЭкс», заведующий кафедрой химии и инновационных химических технологий, Луганский государственный университет им. Владимира Даля; главный научный сотрудник Научно-исследовательской лаборатории, Луганский государственный медицинский университет им. Святителя Луки
ORCID ID: 0000-0001-9879-9217
Е-mail: ksg-group-lugansk@mail.ru

Конфликт интересов: отсутствует

Адрес для корреспонденции:

Кетова Елена Сергеевна
кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог, ООО «Лучи Здоровье»

127015, Российская Федерация, г. Москва, ул. Вятская, д. 27, стр. 15

Тел.: +7 (905) 6571280

E-mail: ketova_elena@mail.ru


This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

◄ Бозгашт ба рӯйхат